"면역치료(Immunotherapy)”에 대한 설명을 하겠습니다. 면역치료에 대한 확신을 가지고 표준치료로 자리잡기 시작한 것은 아주 최근의 일입니다. 면역치료는 면역기능을 항진, 억제 또는 modify하여 질병을 치료하는 방법이라 정의하겠습니다. 현재는 여러 종류의 난치성질환 특히 암 및 자가면역질환치료에 쓰이고 이식거부나 만성감염질환(AIDS, B and C형 간염)에도 적용하고 있습니다.
자기면역기능을 이용하기 때문에 부작용이 적거나 없으리라 기대합니다. 또한 면역기관의 고유 특성인 감시기능 및 기억기능을 이용할 수 있어 질병의 재발을 방지할 수 있으리라 기대하고 실험적으로 증명되어 있습니다. 그러나 현재까지 해결되지 못한 문제는 selectivity인데 다시 말하면 immune enhancement나 suppression을 일으키는데 항원특이적으로나 또는 특정 면역기능만을 항진 및 억제 시켜야 하는데 지금까지의 대부분의 면역치료가 panimmune enhancement나 panimmune suppression을 일으킴으로써 심각한 부작용을 수반하였습니다. 우리가 연구하고 개발하여온 분야가 바로 항원특이적으로 면역항진 및 억제 시키는 기술과 물질이었습니다 (그림 1).
그림 1. 요약
자가면역질환과 암을 나누어 설명하여 보겠습니다.
자가면역질환 면역치료
자가면역질환은 자가항원에 반응하는 CD4 T세포가 활성화 되어 일어나는 질환으로 보겠습니다. 그림 2. 에서 보는 바와 같이 병원성 CD4 T세포 (pathogenic or autoimmune CD4 T cell)가 자가항원을 인식하면 이들의 활성화가 일어나고 정상적인 면역반응에서와 마찬가지로 대식세포와 B 세포를 활성화 시키는데 도움 (help)을 줍니다. 대식세포는 자기의 조직을 파괴하고 B세포는 자가항체(auto-antibody)를 분비하게 됩니다. 또한 CD4 T세포 자신은 여러 가지의 염증유발성 cytokine 들을 분비합니다. 이들 모두가 복합적으로 여러 종류의 자가면역질환의 증상을 유발하고 자가항원이 무엇이냐에 따라서 다른 종류의 자가면역증상을 유도합니다. 현재 극적인 효과를 나타내는 Enbrel이나 Remicade는 TNF-alpha에 의한 염증반응을 block 하는 약입니다. 이외에도 IL-1beta blocker도 시판이 되고 있고 IL-6 blocker도 임상시험에서 좋은 성적을 얻고 있습니다. 문제는 전에 기술한 것처럼 이들 cytokine 을 항시 차단하기 때문에 정상면역기능에서 이들을 이용할 수 없다는 것입니다. 때문에 이를 장기간 사용할 경우 여러 가지 암 특히 lymphoma에 걸릴 확률이 대단히 높다는 것입니다 (그림 3).
(그림 2)
(그림 3)
그림4 는 이런 부작용을 없애고 완치할 수 있는 방법을 도식화한 것입니다. 우리 몸에는 정상 effector CD4 T(Teff), regulatory CD4 T (Trey) 그리고 autoimmune pathogenic CD4 T (T path)가 공존합니다. 여기에서 T path 만 selectively 제거할 수 있으면 부작용 없이 자가면역질환의 치료가 가능 할 것입니다. 우리가 개발한 anti-4-1BB 항체가 바로 이러한 역할을하고 이기전을 밝힌 것이 2004년 Nature Medicine paper입니다.
(그림 4)
암의 면역치료
암의 면역치료는 Active치료와 Passive 치료로 나눌 수 있겠습니다 (그림 5). 감염질환에서는 active immunization 방법이 효과가 있지만 암에서는 passive immunization 방법이 더욱 효과가 있고 현재 쓰이는 암의 면역치료방법은 passive 치료방법입니다. Passive treatment 방법은 mAb (monoclonal antibody)를 쓰는 경우와 면역세포를 쓰는 경우로 나눌 수 있습니다. mAb 치료제는 그 작용 기전에 따라서 다시 2가지로 나눌 수 있습니다. 하나는 암세포 표면에 있는 항원에 붙어 ADCC (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)나 CDC (complement-dependent cytotoxicity)기전에 의하여 암을 죽이는 항체와 T세포 기능을 항진시켜 암을 죽이는 항체로 나눌 수 있습니다.
(그림 5)
T세포 기능을 항진시키는 방법으로는 T세포 기능을 항진시키는 수용체 (4-1BB)를 자극하는 항체 (anti-4-1BB)나 T세포기능억제 수용체 (CTLA 4)를 block (anti-CTLA 4)하여 T세포의 기능을 항진 (마치 T세포의 break를 release 하는 것처럼) 시키는 두 가지 방법을 쓰고 있습니다 (그림 6).
(그림 6)
다음 번에 계속-
발표: 권병세 박사
